Sujit: أهلاً، معاكم Sujit Sheth من Weill Cornell New York Presbyterian Hospital في New York، وده بودكاست Blood Bank Guy Essentials.

Joe: أهلاً بيكم كلكم! مرحباً بعودتكم لـ Blood Bank Guy Essentials، البودكاست اللي هدفه يساعد الكل يتعلم أساسيات Transfusion Medicine. أنا Joe Chaffin، مقدم البودكاست بتاعكم. في حلقة النهاردة، كان عندي الفرصة إني أعمل مقابلة مع Dr. Sujit Sheth، وهو pediatric hematologist ومدير الـ New York Comprehensive Thalassemia Center. أنا استمتعت جداً بالكلام مع Dr. Sheth، ومتحمس جداً أشارككم المقابلة دي.

بس الأول، الحلقة دي هي حلقة تعليم مستمر (continuing education). الـ credit المجاني للتعليم المستمر مقدم من TransfusionNews.com، وTransfusion News مقدمة لكم من Bio-Rad، اللي مالهاش أي تدخل تحريري في البودكاست. البودكاست ده بيقدم نشاط تعليم مستمر تقدروا من خلاله تكسبوا نوعين مختلفين من الـ credit: واحد AMA PRA Category 1 Credit™، أو ساعة اتصال واحدة من برنامج ASCLS P.A.C.E.®. النشاط ده ممكن كمان يستخدم لتلبية متطلبات الـ Lifelong Learning Continuing Certification للـ American Board of Pathology. عشان تاخدوا الـ credit للنشاط ده، وتراجعوا معلومات الاعتماد والإفصاحات المتعلقة بيه، كل اللي عليكم تعملوه هو زيارة www.wileyhealthlearning.com/transfusionnews. ملحوظة مهمة: الـ credit بتاع التعليم المستمر مش هيكون متاح بعد سنتين من تاريخ إصدار الحلقة دي؛ بمعنى تاني، الـ credit للحلقة دي هتنتهي صلاحيته في March 2024.

أعتقد هنا في الـ United States، لما بنفكر في نقل دم للمرضى اللي عندهم hemoglobinopathies، بنميل إننا نفكر الأول في مرضى sickle cell disease. وده مش مستغرب، لإن sickle cell disease طبعاً موضوع كبير جداً عندنا هنا (وعندي حلقات سابقة اتكلمت فيها عن sickle cell disease ونقل الدم بالتفصيل). لكن على مستوى العالم، thalassemia برضه موضوع كبير جداً، وفيه اختلافات مهمة فعلاً في علاج مرضى thalassemia مقارنة بمرضى sickle cell disease، وبعض الاختلافات دي ممكن تفاجئكم.

أنا ممتن جداً إن Dr. Melissa Cushing الرائعة في Cornell وصلتني بـ Dr. Sujit Sheth عشان نناقش وجهة نظر Sujit الخبيرة في بعض الأمور اللي مش بنتكلم عنها كتير كفاية في الـ US، من وجهة نظري. عشان نوفر وقت، لو حابين تقروا السيرة الذاتية الكاملة لـ Dr. Sheth، بس روحوا لصفحة الحلقة دي على BBGuy.org/094. باختصار، هو واحد من أبرز الخبراء في العالم في رعاية مرضى thalassemia، وبيدير واحد من أكبر المراكز في الـ United States لرعاية هؤلاء المرضى، اللي اسمه New York Comprehensive Thalassemia Center. أنا سجلت المقابلة دي مع Dr. Sheth سنة 2021، وأنا سعيد جداً إني أشاركها معاكم دلوقتي.

يلا بينا! دي مقابلتي مع Dr. Sujit Sheth بيناقش فيها أساسيات thalassemia.

Joe: أهلاً بيك يا Sujit. منورنا في بودكاست The Blood Bank Guy Essentials.

Sujit: شكراً ليك. سعيد جداً إني معاكم.

Joe: ده شرف كبير لينا إنك معانا. كل ما بقرا أكتر في الموضوع اللي هنتكلم فيه النهاردة، وهو thalassemias، كل ما بحس إنه مش واخد حقه في عالم الـ blood bank، خصوصاً في الـ United States. أعتقد على مستوى العالم، الموضوع أكبر طبعاً، لكن في الـ United States، عندنا ميل إننا مش بندي thalassemia الاهتمام اللي يستحقه. خلينا نقولها كده. بس قبل ما ندخل في كل الكلام الممتع اللي هنتكلم فيه عن thalassemias، ممكن بس تقول لنا شوية عن ممارستك وإزاي اهتميت بالمجال ده؟

Sujit: أكيد. أولاً، ده شرف ليا إني أكون معاكم لإني أعتقد إن عندكم جمهور واسع جداً وده منتدى كويس جداً ليا عشان أقدر أتكلم عن المرض ده اللي أنا شغوف بيه جداً. ممارستي متركزة بشكل أساسي على اضطرابات خلايا الدم الحمراء (disorders of red cells) واضطرابات استقلاب الحديد (disorders of iron metabolism). أنا بدير برنامج thalassemia هنا في Weill Cornell New York Presbyterian. عندنا حوالي 170 أو 180 مريض thalassemia ما بين الـ alpha والـ beta والـ major والـ intermedia، منهم حوالي 115 أو نحو ذلك بيحتاجوا نقل دم منتظم (regular blood transfusions). وباقي ممارستي بتشمل sickle cell disease, spherocytosis, pyruvate kinase deficiency, enzymopathies, other membranopathies، وبعدين اضطرابات استقلاب الحديد (disorders of iron metabolism) كمان.

Joe: إيه اللي خلاك تنجذب للمجال ده؟ أنت قلت إنك شغوف بيه وده رائع، إيه مصدر الشغف ده عندك يا Sujit؟

Sujit: أنا اتربيت في India، ودرست طب في India، وعملت residency في India قبل ما أتنقل هنا وشفت حالات thalassemia كتير جداً هناك لأنها منتشرة جداً جداً هناك. هناك، ما كانش عندهم الإمكانيات عشان يعتنوا بالمرضى دول بالشكل الأمثل، وبالتأكيد مش عشان يوفرولهم iron chelation therapy، وكلهم كانوا بيموتوا في أول أو تاني عقد من عمرهم. وحسيت إن ده فعلاً شيء ممكن علاجه، وممكن الوقاية منه، وده خلاني عايز أتدرب أكتر في الـ hematology، وده السبب اللي جيت عشانه هنا عشان أعمل fellowship وبعدين حسيت إن الجزء البحثي، وكمان الجزء الإكلينيكي (clinical care) كان شيء عايز أكمل فيه هنا.

Joe: إيه هو الـ New York Comprehensive Thalassemia Center؟ أنا شفت ده كجزء من سيرتك الذاتية وده حاجة أنت مسؤول عنها حالياً، يا Sujit؟

Sujit: أيوة. أنا اتنقلت لـ Cornell من Columbia من حوالي 10 سنين واستلمت برنامج thalassemia في New York ووسعته نوعاً ما عشان يشمل تواصل أكبر (outreach) في المنطقة، فدلوقتي عندنا متعاونين (collaborators) من أول Boston، مروراً بـ Philadelphia، وصولاً لـ Atlanta, Georgia، في الحقيقة، والمركز بيعتني بكل المرضى هنا. بنشارك في مجموعة من الـ clinical trials، وعندنا أبحاث كتير جداً جارية كمان، فالمركز بيحاول يجمع بين الرعاية الإكلينيكية (clinical care)، وتطوير المجال من خلال الـ clinical trials، وكمان البحث والتعليم (research and education). أعتقد الجزء التعليمي مهم جداً برضه لأننا عايزين نوفر مواد تعليمية، للمرضى وكمان لمقدمي الرعاية الصحية.

Joe: يبدو إنكم بتعملوا شغل عظيم. وزي ما قلت، الموضوع ده مثير للاهتمام بالنسبة لي إن مرض زي thalassemia، اللي منتشر جداً في العالم، وهنتكلم عن ده كمان دقيقة، أنت بتدير مركز كبير جداً في أكبر مدينة في الـ United States ومع ذلك عدد مرضى thalassemia اللي عندك، هو عدد كبير، بس مش بالآلاف أو عشرات الآلاف، صح؟ هنا مقارنة بأماكن تانية العدد مش كبير أوي، صح؟

Sujit: بالظبط. بالظبط. وإحنا غالباً أكبر مركز منفرد (largest single center) بنعتني فعلاً بكل المرضى دول في مكان واحد (on site) في الـ United States. ولو خدنا في الاعتبار إنهم غالباً حوالي 2000 لـ 3000 مريض thalassemia في الـ United States كلها. عندنا حوالي 10% من العدد ده هنا في New York، وده تقليدي بسبب أنماط الهجرة (immigration patterns) زمان لما المرضى أو الأفراد من الـ Mediterranean جم New York الأول.

Joe: ده منطقي تماماً. وهندخل في كل ده بالتفصيل كمان شوية. بس أعتقد قبل ما نتكلم عن الأجزاء الغير طبيعية في الهيموجلوبين، وطبعاً thalassemia، زي sickle cell disease، هما hereditary hemoglobinopathies، ولازم نبدأ، أعتقد، من الطبيعي. فيا ترى يا Sujit، ممكن تشرح لنا، لجمهورنا، بس عشان نتأكد إنهم فاهمين الموضوع ده كويس، إزاي المفروض الموضوع ده يشتغل، إزاي تكوين وتركيب الهيموجلوبين (hemoglobin development and structure) بيحصل بشكل طبيعي.

Sujit: أكيد. هحاول أكون سريع. جزيء الـ hemoglobin هو heterodimer، سلسلتين globin بيتصنعوا كنتيجة لتعبير جينات من الـ alpha-globin cluster، وسلسلتين beta-globin بيتصنعوا كنتيجة لتعبير جينات من الـ beta-globin gene cluster. وفيه تطور، فيه embryonic hemoglobins، وفيه fetal hemoglobin، اللي هو اتنين alpha واتنين gamma. وبعدين فيه adult hemoglobin أو hemoglobin A، اللي هو اتنين alpha واتنين beta. لو عندك عدم توازن (imbalance) بحيث مش بتصنع alpha كفاية، أو مش بتصنع beta كفاية، يبقى عندك thalassemia syndrome. Alpha-thalassemia، لو مش بتصنع alpha كفاية، و beta-thalassemia لو مش بتصنع beta كفاية.

فاللي بيحصل أساساً هو إن في الـ marrow، الـ erythropoiesis هي عملية من مرحلتين (two-phase process). عندك الـ proliferative phase، وبعدين عندك الـ maturation and differentiation phase. الـ proliferation phase بيحركها الـ erythropoietin، وبتروح من الـ stem cell مروراً بالـ BFUE, CFUE، للـ proerythroblast. وبعدين هناك بتبدأ الـ maturation phase، وده الوقت اللي الـ hemoglobin بيبدأ يتصنع فيه جوه الـ red cell precursors دي، واللي بتمر بعدد من المراحل المختلفة.

Sujit: ...الـ precursors دي، واللي بتمر بعدد من المراحل المختلفة، بتؤدي في النهاية لطرد النواة (extrusion of the nucleus) وتكوين reticulocyte اللي بعد كده بتنضج وتبقى red blood cell، وبتخرج من الـ bone marrow للـ circulation. فلما بيكون عندك thalassemia، اللي بيحصل أساساً هو إن فيه مشكلة هنا، لأنك مش قادر تصنع الـ hemoglobin ده بشكل طبيعي.

Joe: تمام، هنا في الـ United States، بنشوف مرضى sickle cell disease أكتر بكتير مقارنة بـ thalassemia. فممكن بس تقارن بينهم بسرعة من ناحية، وهندخل في تفاصيل أنواع الـ thalassemia المحددة طبعاً، بس من منظور الصورة الكبيرة (big picture perspective)، إزاي مشكلة thalassemia بتتقارن بمشكلة sickle cell؟

Sujit: أكيد. الـ sickle cell ناتج عن point mutation في الـ beta-globin gene بتؤدي لاستبدال single amino acid في سلسلة الـ beta-globin، وده بيؤدي بعد كده للـ hemoglobin الغير طبيعي ده، غير طبيعي من ناحية الـ solubility بتاعته. لكن الـ erythropoiesis في الحالة دي effective. فإنت عندك سلسلتين alpha-globin بيرتبطوا بسلسلتين beta-globin. السلسلتين الـ beta-globin دول بيكونوا sickle beta-globin، لكنهم سلاسل beta-globin. وبالتالي عندك effective erythropoiesis، وخلايا الدم الحمراء بتخرج من الـ bone marrow كنتيجة للعملية الـ effective دي.

في الـ thalassemia، بما إنك مش بتصنع alpha أو beta، أياً كان الناقص، بيحصل precipitation لـ tetramers في خلايا الدم الحمراء اللي في مرحلة النضج (maturing red blood cells)، وكنتيجة لده، بيحصل تكوين "hemichromes," اللي بتربط الـ iron في الـ aggregates دي، وده بيؤدي لـ intramedullary apoptosis للـ precursors دي وبالتالي ineffective erythropoiesis. فالعلامة المميزة (hallmark) للـ thalassemias هي ineffective erythropoiesis. العلامة المميزة لـ sickle cell disease هي effective erythropoiesis، بس الـ hemoglobin اللي بتصنعه هو hemoglobin غير طبيعي، غير طبيعي من ناحية الـ solubility بتاعته.

Joe: أنا blood banker وبحب أبسّط الأمور لما أقدر، هل من العدل إننا نقول إن sickle cell disease مشكلة "qualitative" و thalassemia مشكلة "quantitative"؟ ولا ده تبسيط زيادة عن اللزوم؟

Sujit: بالظبط. أنت جبتها صح.

Joe: طيب مع الـ thalassemias دي، وزي ما قلت، هنتكلم عنها، أنت ذكرت مع sickle cell، إنها point mutation محددة. خلينا ندخل في التفاصيل الدقيقة (nitty gritty) بتاعة thalassemia. ومرة تانية، أنا عارف إن فيه أنواع مختلفة، بس من المنظور العام، هل بنتكلم عن mutation محددة واحدة أو مشكلة جينية محددة واحدة، ولا الموضوع أكبر من كده؟

Sujit: الموضوع أكبر من كده بكتير. على سبيل المثال، في الـ beta-thalassemias تم وصف أكتر من 200 mutation.

Joe: يااه.

Sujit: دي mutations في الجين نفسه، في الـ beta-globin gene نفسه، أو في الـ promoter بتاعه، وبعدين عشان نعقد الأمور أكتر، عندك حاجة اسمها mutation "beta+" [تُنطق: بيتا بلس] اللي بيكون عندك فيها بعض الـ expression، لكنه مش طبيعي. وبعدين عندك mutation "beta0" [تُنطق: بيتا زيرو] اللي مبيبقاش عندك فيها أي expression للـ beta-globin gene خالص، واعتماداً على أي جزء من العالم أنت منه، الـ mutations بتكون مختلفة فعلاً. فتقدر تقول إن الأفراد من Asia، غالبًا هيكون عندهم الـ mutations دي، والأفراد من Italy أو Greece، غالبًا هيكون عندهم الـ mutations دي، وهكذا.

Joe: أنت ذكرت قبل كده، واتكلمنا من بداية الدقايق القليلة اللي بنتكلم فيها دي، إن في الـ United States، الموضوع ده مش كبير عددياً زي ما هو في أجزاء تانية من العالم. خلينا نكون أكتر تحديداً شوية بخصوص ده. أولاً خلينا نقول، وأنا بفضل أقارنه بـ sickle cell disease، وأتمنى تسامحني على ده، بس أنا بس بفكر إن كتير من جمهوري عندهم نقطة مرجعية مع sickle cell disease، لأنه موضوع أكبر في الـ United States، لكن عالمياً، مين فيهم أكتر شيوعاً؟ Thalassemia syndromes ولا sickle cell، مين أكتر شيوعاً عالمياً؟

Sujit: تقريباً 1.5% من سكان الأرض من البشر بيحملوا thalassemia mutation. على الأقل واحدة.

Joe: يااه.

Sujit: يعني حوالي 80 لـ 90 مليون شخص.

Joe: يا خبر أبيض!

Sujit: وتقديرياً في الـ United States، زي ما قلت، التقدير حوالي 2000 فرد، في Italy مثلاً، التقدير حوالي 6000 فرد، لكن الأرقام ضخمة جداً في Asia. وكنتيجة للهجرة من Asia، الأعداد بتزيد في الـ United States بين المرضى الآسيويين. وده بيشمل شبه القارة الهندية (Indian subcontinent) وصولاً لـ Burma و Thailand و Vietnam و Laos و Cambodia، وبعدين وصولاً لـ China، حيث عندك مجموعة مختلفة من الـ mutations، لكن عندك كتير من الـ thalassemia هناك برضه.

Joe: ده ضخم. يعني، 1.5% من العالم، أنا مش قادر حتى أستوعب ده. ده تأثير ضخم جداً. وزي ما ذكرت يا Sujit، وأنا سمعت ناس بتتكلم عن، وأنا بكره أستخدم عبارة مختصرة، بس سمعت ناس بتتكلم عن "thalassemia belt". ده معناه إيه؟ هل التوزيع في نمط جغرافي معروف؟

Sujit: أيوة. في الواقع، الـ Mediterranean هو المكان اللي يُفترض إنه نشأ فيه عشان يحميك نوعاً ما من الـ malaria. وبعدين هو انتشر نوعاً ما عبر الـ Middle East و Asia Minor للجزء الغربي من India، وده تتبعه علماء الأنثروبولوجيا (anthropologists) وربطوه بغزوات Alexander the Great. وبعدين نوعاً ما، الـ mutations دي وقفت هناك في الجزء الغربي من India لأن Alexander اضطر يرجع لأنه مرض.

Sujit: وبعدين الـ mutations دي اللي نشأت في باقي Asia، Southeast Asia، مختلفة نوعاً ما. يعني مش زي الـ mutations اليونانية. لكن بعد كده الـ belt بيمتد من الـ Mediterranean، عبر الـ Middle East, India, Southeast Asia، وصولاً لـ China.

Joe: خلينا نتعمق شوية في الـ thalassemias، وبشكل عام يا Sujit، إزاي ممكن تصنف الأنواع الرئيسية للـ thalassemia؟ هل فيه تقسيم ممكن نعمله بس عشان يدينا فئات عامة كبيرة؟

Sujit: أكيد. هو في الحقيقة طيف واسع (spectrum)، وعندك thalassemia minor، اللي هم أساساً أفراد حاملين للصفة (trait) عندهم mild microcytic anemia وماعندهمش أي أعراض (symptomatology) غير كده، وحالتهم كويسة جداً. والتأثير الوحيد بالنسبة لهم هو للجيل الجاي لما يكونوا جاهزين يجيبوا أطفال. وبعدين الشكل الأكثر شدة منه، اللي هو على الطرف التاني من الـ spectrum، هو اللي كنا بنسميه "thalassemia major"، لسه بنسميه thalassemia major، لكن دلوقتي بنسميه "transfusion-dependent thalassemia"، ودول أفراد عندهم الـ mutations الأكثر شدة واللي بتظهر (manifest) في مرحلة مبكرة من الحياة، عادة في infancy وبيحتاجوا regular transfusions بتبدأ بدري وبعدين طول حياتهم.

وبعدين في مكان ما في النص فيه الـ intermediate spectrum ده. ودول أفراد ممكن يتشخصوا متأخر شوية، ممكن في سن خمسة، ستة، سبعة، تمانية، أحياناً في أوائل العقد التاني من العمر، حتى في منتصف أو أواخر العقد التاني من العمر، ودول أفراد مش بيحتاجوا regular transfusions وعندهم moderate anemia، لكن ممكن يحتاجوا transfusions أحياناً، لكن بيكون عندهم مجموعة كبيرة من المضاعفات التانية اللي مرتبطة بالـ ineffective erythropoiesis، bone disease, vascular disease، وبيحصلهم iron overload كمان.

Joe: تمام. طيب يا Sujit، ده غالباً سؤال غبي جداً، بس أعتقد الناس بتتلخبط أحياناً في المصطلحات، ولما قلت thalassemia minor, thalassemia intermediate, thalassemia major، هل كنت بتتكلم تحديداً عن مشاكل الـ beta-globin، ولا المصطلح ده صحيح لكل من النوعين alpha و beta؟

Sujit: لأ، ده صحيح للنوعين. فلو عندك الـ trait، عندك thal minor وتقدر تشمل الـ alpha وكمان الـ beta-thalassemias في الحالة دي. الـ majors بيكونوا يا إما كلا الـ beta-globins حصل فيهم mutation أو كل الـ alpha-globins الأربعة حصل فيهم mutation أو deletion. ومرة تانية، بتكون transfusion dependent هناك برضه.

وبعدين في الـ intermediate category، عندك الأفراد الـ beta+، لكن عندك كمان في الأفراد اللي عندهم hemoglobin H disease, hemoglobin H Constant Spring، اللي هما alpha-thalassemias.

Joe: تمام. الموضوع بيتعقد شوية هناك، بس أنا فاهم قصدك. المصطلح بيتداخل. طيب خلينا نتكلم أكتر شوية عن نسخ الـ beta مقابل نسخ الـ alpha. بحس في محادثاتنا، لما بنتكلم عن دول إكلينيكياً، ولما بنسمع عن المرضى دول، بنتكلم أكتر بكتير عن الـ beta-thalassemias عن الـ alpha-thalassemias. ليه كده يا Sujit؟

Sujit: ده لأن الـ beta-thalassemias أكتر شيوعاً بكتير إكلينيكياً (clinically) في الـ severe category. فإحنا عندنا عدد أكبر بكتير من الـ transfusion-dependent beta-thalassemias، لأنه لما بيكون عندك أربع جينات alpha محذوفة (deleted) أو فيها mutation، عادة بينتج عنه hydrops fetalis و intrauterine fetal death. تمام. وبالتالي إحنا مش بنشوف أفراد كتير عندهم alpha-thalassemia major بيتولدوا كل سنة، لأنهم مش بيكملوا الحمل كله. عندك كتير من الـ alpha-thalassemia، لكنه عادة بيقع في الـ intermediate category، وده هو الـ hemoglobin H والـ hemoglobin H Constant Spring. ففيه كتير من ده، لكن أغلبية المرضى الـ transfusion dependent وأغلبية المرضى اللي عندهم مضاعفات متعلقة بالـ thalassemia بتاعهم هما أفراد beta-thalassemia.

Joe: تمام. أعتقد معظم وقتنا الباقي، هنتكلم أكتر في الغالب عن الـ beta-thalassemias. بس قبل ما نسيب الجزء الصغير اللي اتكلمنا فيه عن الـ alpha، أنا بس عايز أتأكد لجمهوري، أنت لسه مستخدم مصطلح أنا عارف إن الناس سمعته، بس عايز أتأكد إنهم فاهمينه كويس، وهو "hemoglobin H". ده تاني، بنسمعه في الـ blood banking وبيدخل من ودن ويطلع من التانية شوية. مش عايز أسيب النقطة دي، لأني عارف إن فيه تداعيات مهمة للأشخاص اللي عندهم كتير من hemoglobin H، أعتقد الأشياء ممكن تترسب (precipitate) أكتر أو ممكن يحصل hemolysis أكتر، بس ممكن تكلمنا بسرعة قبل ما نسيب الـ alpha-thals عن hemoglobin H؟

Sujit: أكيد. الـ hemoglobin H هو أساساً tetramers من الـ beta، والنتيجة لما يكون عندك زيادة كبيرة جداً من الـ beta مقارنة بالـ alpha، وده بيحصل لما يكون عندك تلات جينات alpha-globin محذوفة (deleted) من الأربعة. الأربعة كلهم هيؤدوا لـ hydrops fetalis، لأنك مش هتقدر تصنع fetal hemoglobin كمان. تلاتة محذوفين، هيكون عندك hemoglobin H disease، وبعدين لو عندك اتنين deletions وواحدة Constant Spring mutation، يبقى عندك Hemoglobin H Constant Spring لأن دلوقتي تلاتة مش شغالين تاني، بس اتنين محذوفين وواحدة غير طبيعية، على عكس الشكل الـ deletional اللي التلاتة كلهم محذوفين. النوع الـ non-deletional بيميل إنه يكون أشد (more severe) لأن الـ hemoglobin H والـ constant spring هيطلعوا وهيكون عندهم hemolytic phenotype أكتر بكتير كمان. وأساساً constant spring، عشان نرجع لورا، constant spring هو mutation بينتج عنه امتداد لسلسلة الـ beta-globin بـ 31 amino acids، لكنه كمان بيخليه غير مستقر (unstable) جداً.

Hemoglobin H، من ناحية تانية، ممكن يكون عندك نسبة كبيرة من الـ hemoglobin H في الـ circulation. يعني، ممكن توصل لـ 5، 6، 8، 10%. عادة كل ما كان عندك أكتر، كل ما كان الـ functional hemoglobin اللي عندك كمجموع كلي أقل، لأن hemoglobin H مش بينقل الأكسجين (transport oxygen) كويس جداً. فالأفراد اللي عندهم hemoglobin H بشكل عام، لو عندهم نسبة قليلة من hemoglobin H، عادة مابيكونش عندهم أي أعراض خالص وبيكونوا كويسين. لما بيكون عندهم نسب أعلى من hemoglobin H، ممكن يبدأوا يشوفوا بعض الأعراض المتعلقة في الغالب بانخفاض توصيل الأكسجين (oxygen delivery) للأنسجة.

Joe: شكراً لمساعدتك ليا في النقطة دي. أعتقد لباقي وقتنا، وإحنا بنتكلم مش بس عن المسار الإكلينيكي الطبيعي للأشخاص اللي عندهم أنواع مختلفة من الـ beta-thalassemia، أو مستويات مختلفة من شدة الـ beta-thalassemia، وبعدين ندخل في إزاي الـ transfusion بيدخل في كل ده، لو تسمح، اشرح لنا، يمكن، بتفصيل أكتر شوية، أنت اتكلمت عن الـ ineffective erythropoiesis، عدم القدرة على تصنيع الـ hemoglobin بكفاءة في الأشخاص اللي عندهم thalassemias بشكل عام، وطبعاً أكتر في الـ beta-thalassemias. فلو تقدر يا Sujit، بس تكلمنا شوية عن إزاي ده بيشتغل أكتر شوية، وأنت اديتنا لمحة عامة عن ده، بس إيه بالتحديد اللي بيسبب الضرر؟ أنت ذكرت الـ imbalance، ذكرت زيادة سلاسل الـ alpha-globin، مرة تانية، بس اشرح لنا، إيه اللي بيمنع خلايا الدم الحمراء والـ hemoglobin من التكون بكفاءة في الـ beta-thalassemia.

Sujit: أكيد. زي ما ذكرت، مرحلتين، صح؟ عندك الـ proliferative phase، وبعدين عندك الـ maturation/differentiation phase. الـ proliferation phase بتحصل بشكل طبيعي تماماً لأن عندك normal stem cells، هما عندهم الـ mutation، لكن الـ stem cells نفسها، بخلاف ذلك كويسة. الـ Erythropoietin بيحفز الـ stem cell في اتجاه الـ erythroid differentiation. عندك الـ burst-forming unit erythroid، أو الـ BFUE، بعدين الـ CFUE، كل ده بيحصل بشكل طبيعي تماماً. بمجرد ما توصل للـ proerythroblast، ده الوقت اللي بتبدأ فيه عملية الـ differentiation والـ maturation، وده الوقت اللي الخلايا دي بتبدأ تصنع فيه hemoglobin، وده الوقت اللي جينات الـ alpha والـ beta-globin بتبدأ يتم التعبير عنها (expressed).

وبعدين الـ proerythroblast بيمر بمراحل مختلفة، الـ basophilic erythroblast، الـ polychromatic erythroblast، الـ orthochromatic erythroblast، وبعدين بيكون reticulocyte. ده في الظروف الطبيعية. من مرحلة الـ proerythroblast لمرحلة الـ basophilic erythroblast، ده الوقت اللي بتبدأ تصنع فيه hemoglobin. ده الوقت اللي الـ alpha-globin بيتم التعبير عنه، الـ beta-globin بيتم التعبير عنه، أو الـ gamma-globin حسب لو كان داخل الرحم (intrauterine) وبتصنع fetal hemoglobin.

دلوقتي، لما بيكون عندك الـ mutations دي، دلوقتي هنركز على الـ beta-globin mutations. عندك beta-globin mutations، فيه زيادة (excess) في الـ alpha. مفيش حاجة الـ alpha يرتبط بيها، لأن مفيش gamma expression كفاية. والـ alpha four tetramers دول هيترسبوا (precipitate).

Joe: Sujit، سامحني على المقاطعة، لأني أعتقد إن دي نقطة مهمة جداً. هل أنا فاهم ده صح إن مفيش زي feedback loop، بمعنى تاني، الـ alpha عادي، الـ alpha طبيعي، فهو بس شغال بيقول، "أنا أقدر أصنع الحاجات بشكل طبيعي،" لكن بما إن مفيش beta كفاية يرتبط بيه، لأن الـ beta مش بيتصنع بكفاءة، فبتنتهي بـ زي "شوربة" من الـ alpha-globin. أنا طبعاً ببسّط.

Sujit: بالظبط كده. لأ لأ. أعتقد ده شرح مثالي. ده بالظبط اللي بيحصل، لأن الـ alpha-globin gene cluster، اللي على chromosome 16، مستقل. بيتم التحكم فيه بالـ promoters بتاعته وهو مستقل عن الـ beta-globin gene cluster، اللي على chromosome 11.

وبالتالي، عندك العدد الطبيعي من الـ alpha، اللي بيفضل ينتج alpha-globin، ومفيش حاجة يرتبط بيها وده الوقت اللي بتحصل فيه المشكلة.

Joe: إيه هي النتائج النهائية للـ ineffective erythropoiesis؟ إيه اللي بتنتهي بيه في النهاية لما مابتقدرش تصنع سلاسل الـ alpha والـ beta بتاعتك بتوازنها الطبيعي؟

Sujit: الـ alpha-four tetramers دول هيترسبوا (precipitate)، الـ iron هيرتبط بالـ complex ده عشان يكون "hemichromes." الـ hemichromes دي سامة (toxic) للـ developing precursors، والـ precursors بعد كده بيحصلها apoptosis. وبعدين بسبب إن عندك apoptosis، مش بتصنع red blood cells كفاية، وبالتالي بتكون anemic. فالـ feedback loop بعد كده هو إنه بسبب الأنيميا، بتزود إنتاجك من الـ erythropoietin، وده بيحرك الـ proliferation. فدلوقتي عندك العملية دي اللي فيها زيادة في الـ proliferation، بتحرك الـ proliferation أكتر وأكتر وأكتر لأن عندك أنيميا من ناحية. لكن فيه بلوك في الـ differentiation/maturation process. فاللي بيحصل هو إن الـ bone marrow بعد كده بيتمدد بشكل هائل (expands tremendously).

فالـ medullary cavity بيتمدد، الـ medullary space بيتمدد، بيأكل في الـ cortices، وبالتالي العضم بيرقق. كمان لأن الـ EPO بيتم إنتاجه بكميات كبيرة كده، هو بيحرك الـ extramedullary hematopoiesis. فأي بقايا خلايا كانت موجودة في كبدك وطحالك هتتحفز (stimulated) كمان. وبالتالي كبدك بيتضخم (enlarges)، طحالك بيتضخم (enlarges)، وبعدين بتكون الـ erythropoietic دي، الكتل الصغيرة دي من الأنسجة اللي كلها erythropoietic tissue كنتيجة للـ EPO stimulation، بتتكون في العمود الفقري (spine) والـ vertebral bodies، ممكن تبرز من الـ vertebral bodies وتكون الكتل دي اللي ممكن حتى تضغط على الـ spinal cord بتاعك.

وبعدين بيكون عندك مشاكل كتير في العضم (bone disease) في أماكن تانية. فلأن عندك EPO كتير أوي، مناطق الـ bone marrow اللي كانت طبيعياً هتتحول من red marrow لـ yellow marrow بتفضل red marrow. وبالتالي عضم الجمجمة (skull bones) بتاعك بيتمدد بشكل غير طبيعي. عضم وشك، الـ maxilla بتاعتك، الـ sinuses بتاعتك مش بتتكون بشكل طبيعي، وده بيؤدي لكثير من التشوه (disfigurement) في العضم ده وبالتالي بنية عضم غير طبيعية بتؤدي لنوع من الـ typical facies اللي بنقول إن الأفراد دول عندهم.

Joe: بصراحة، ده يبدو فظيعاً يا Sujit. يعني، في أجزاء مختلفة من العالم حيث ممكن حد ميحصلش على رعاية، وأنت ذكرت ده من المكان اللي نشأت فيه، هل بنتكلم عن وفاة مبكرة جداً، في سن صغيرة جداً للمرضى غير المعالجين؟

Sujit: أيوة. لو عندك أشد أشكال الـ beta-thalassemia وهو beta0/beta0 [ملحوظة: انظر الصور في BBGuy.org/094 لمزيد من المعلومات عن الـ genotypes الممكنة في thalassemia]. فمبيبقاش عندك أي expression للـ beta خالص، والأفراد دول بيصبحوا anemic بشدة في infancy المبكرة. فعادة بتوصل لـ physiologic nadir عند حوالي شهرين من العمر، وبعدين الـ hemoglobin بتاعك بيستقر، بيرجع يطلع تاني لأنك بتبدأ تصنع EPO. هنا، أنت بتصنع EPO أكتر وأكتر وأكتر، لكن مفيش حاجة بتخرج من الـ bone marrow. فإنت بتصبح anemic تدريجياً أكتر وأكتر. والأفراد دول اللي عندهم beta0/beta0، لو متعلجوش، لو متعملهمش transfusion، هيموتوا عادة بعمر السنتين بسبب heart failure، بس بسبب الأنيميا الشديدة ونقص أي توصيل أكسجين (oxygen delivery) للأنسجة. لو عندك intermediate phenotype، ممكن تكمل وتبقى anemic أكتر وأكتر، لكن مش بتحتاج فعلاً regular blood transfusions عشان تعيش، لكن هيكون عندك كل المضاعفات التانية دي، بسبب الـ bone disease، الـ vascular disease، الـ iron overload اللي بيتطور، كل ده هيحصل برضه.

Joe: تمام. طيب كلمنا شوية عن الـ iron overload يا Sujit. أنت اتكلمت عن الـ extramedullary hematopoiesis، وطبعاً عواقب الأنيميا الشديدة وسامحني، يمكن قاطعتك هناك لما كنت هتتكلم عن thal minor وإيه اللي بيحصل للمرضى دول. هنرجع لده كمان ثانية. بس أنت ذكرت iron overload. هل بتتكلم عن iron overload حتى في غياب الـ transfusion؟

Sujit: أيوة. فلما بيكون عندك ineffective erythropoiesis، فيه نوع من الـ feedback loop والـ ineffective erythropoiesis بتثبط (suppresses) مستويات الـ hepcidin. الـ Hepcidin هو الـ master regulator للـ iron metabolism في الجسم ومستويات الـ hepcidin الأقل معناها إنك بتميل إنك تمتص (absorb) كميات متزايدة من الـ iron من الـ intestinal tract بتاعك. فالأفراد اللي عندهم ineffective erythropoiesis، وكل ما كانت الـ ineffective erythropoiesis أكتر، كل ما كانت مستويات الـ hepcidin بتاعتك أقل، كل ما امتصيت iron أكتر، وممكن يحصلك iron overloaded، زي حد عنده مثلاً hereditary hemochromatosis، هيزود امتصاص الـ iron بتاعه، ويبقى iron overloaded، إلا إن الأفراد دول بيمتصوا أكتر بكتير من كده لأن مستويات الـ hepcidin بتاعتهم منخفضة جداً وبيصبحوا significantly more iron overloaded في أعمار أبكر بكتير. وبالتالي هما بيطوروا iron overload بالرغم من عدم حصولهم على regular transfusion. وبعدين معظمهم transfusion عرضي هنا وهناك، وده بيساهم برضه.

Joe: فهمت. فجسمك أساساً بيقول "أنا anemic، أنا محتاج iron أكتر،" حتى لو المشكلة مش iron. فبتنتهي بـ overloading.

Sujit: بالظبط.

Joe: أووف. أنت كنت بتتكلم عن المسار الطبيعي للمرض بدون تدخل، وذكرت مع thal major، وفاة مبكرة جداً، thalassemia intermedia، حياة أطول بشكل ملحوظ عموماً، لكن ماذا عن thalassemia minor؟

Sujit: Thalassemia minor له متوسط عمر طبيعي (normal life expectancy). فالأفراد دول اللي عندهم بس mild microcytic anemia طول حياتهم، ومش بيطوروا iron overload. معندهمش ineffective erythropoiesis ملحوظة. الـ bone marrows بتاعتهم شغالة كويس جداً. عندك beta-globin gene واحد شغال طبيعي، لو عندك الـ trait، صح؟ فواحد شغال طبيعي. ده قادر يعوض ويوازن بما إن درجة الـ ineffective erythropoiesis بسيطة جداً، إن وجدت. فهم بيكونوا كويسين.

Joe: مع الخلفية دي، وبما إن ده بودكاست ليه علاقة بنقل الدم (transfusion-related podcast)، أعتقد المفروض نوصل لجزء الـ transfusion من الموضوع ده، وخلينا نتكلم شوية يا Sujit، عن إزاي بنستخدم الـ red cell transfusion تحديداً في رعاية المرضى اللي عندهم أشكال مختلفة من thalassemia، وأعتقد اللي أنت أثبته بالفعل، وأنا أقدر إنك ذكرت الحقيقة دي، وخليني أتأكد من اللي فهمته صح، إنه بدل ما نسميه thalassemia major، المصطلح بيميل إنه يكون "transfusion-dependent thalassemia" دلوقتي، هل ده مصطلح رسمي أكتر من thalassemia major؟

Sujit: أيوة. إحنا ابتعدنا عن تقسيم major و intermedia، لأن major و intermedia ظهر وكان ليه بعض الدلالات الجينية (genetic implications) كمان، من ناحية نوع الـ mutations اللي عندك. وهو مش ثابت فعلاً، صح؟ فالأفراد اللي transfusion-dependent كانوا بيسموا thalassemia major. الأفراد اللي مش transfusion dependent كانوا بيسموا thalassemia intermedia في معظم الأحيان.

وكان عندك أفراد عندهم mutations beta+/beta+ ممكن يكونوا transfusion dependent، وبالتالي ممكن يتسموا thalassemia major. لكن في ذهن أي حد تاني، ممكن تقول إن ده كان تمييز جيني أكتر. فلو كان عندك intermedia، يبقى مكنش عندك beta0/beta0، وممكن يكون عندك beta+/beta+. لكن بعدين كان عندك intermedias بيصبحوا transfusion-dependent. Intermedia حسب الـ genotype كانوا بيصبحوا transfusion dependent. وده كان الـ phenotype بتاعهم كان أقرب لـ thal major. فعشان نتخلص من اللخبطة دي، إحنا بس ابتعدنا عن ده في معظم الأحيان. وبنقول أنت transfusion-dependent، بغض النظر عن الـ genotype اللي عندك، ده مش بيشير للـ genotype بتاعك أو إنك مش transfusion-dependent.

وبالنسبة للـ transfusion dependent، إحنا عموماً قبلنا نوع من الحد الفاصل (cut off) وهو الحصول على تمن عمليات transfusion أو أكتر في السنة.

Joe: أوه، تمام. تمن عمليات أو أكتر في السنة. فهمت. مش عارف إني كنت شفت التعريف ده. إذن تمن transfusion episodes لـ red cell في السنة، أو تمن وحدات أو أكتر؟

Sujit: لأ، episodes.

Joe: تمام. خلينا نتكلم تحديداً عن الموضوع ده. ففي مرضى الـ transfusion-dependent thalassemia دول، أنا بفترض إن عمليات الـ transfusion دي لازم تبدأ بدري في الحياة وتستمر طول الوقت. فإزاي بتاخدوا القرارات دي وإزاي بتتطور مع الوقت من ناحية عمليات الـ transfusions اللي بتدوها للمرضى دول؟

Sujit: ده سؤال رائع. ده المكان اللي فيه كتير من المساحة الفردية (individual leeway) من ناحية إزاي تتعامل مع السيناريو. فلو عندك، أشد أشكال وهو beta0/beta0، عادة، زي ما ذكرت، الـ physiologic nadir بتاعك بيوصله عند شهرين وبتستمر في إنك تصبح anemic أكتر. ففي مكان ما بين أربع وسبع شهور، بيكون عندك severe anemia. فالـ hemoglobin بتاعك دلوقتي نزل لـ 5 أو 6، أو حتى أقل لـ 4. وبتبدأ تحتاج تعمل transfusion عشان تمنعك من، عشان تسمح لك بالنمو (grow)، والتطور (develop)، ومتبقاش متنرفز ومتضايق (cranky and irritable) طول الوقت، وميبقاش عندك heart rate 200 طول الوقت، وبالتالي محتاج تتدخل عند النقطة دي وتبدأ regular transfusions. فالهدف من الـ regular transfusions بتاعتنا هو في الحقيقة مزدوج (twofold). واحد، عايزين نسمح بنمو وتطور طبيعيين، ونوفر جودة حياة طبيعية (normal quality of life)، لكن اتنين، محتاجين كمان نثبط (suppress) الـ ineffective erythropoiesis دي، لأننا لو مصبطناش الـ ineffective erythropoiesis، هما هيستمروا في إنهم يحصلهم كل التغييرات التانية دي. الـ bone changes، الـ hepatosplenomegaly، الـ vascular disease، كل الحاجات دي ممكن تستمر في الحدوث لو مصبطتهاش بشكل كافي.

Joe: أتمنى إن كل اللي بيسمع، أتمنى متفوتوش النقطة دي. دي نقطة كاشفة المفروض فعلاً، فعلاً، فعلاً تفهموها بوضوح، لأن بعض الكلام اللي هنتكلم عنه يا Sujit، كمان دقايق قليلة، وخصوصاً من ناحية الـ target thresholds بتاعتك ممكن تكون إيه، وهندخل في ده كمان ثانية، بالنسبة للـ blood bankers، أحياناً بنسمع عن الـ thresholds اللي عايزينها في thalassemia وبنقول، "يا خبر، ده يبدو عالي أوي!" بس أعتقد اللي لسه قايله ده شرح رائع لده. أنت مش عايز المرضى دول يفضلوا anemic لأننا اتكلمنا بالفعل عن العواقب إيه، صح؟ على عكس حد عنده sickle cell ممكن تتحمل أنيميا أكتر شوية، هل ده دقيق، إن فيه فرق كبير هناك؟

Sujit: بالظبط، صحيح تماماً. إحنا مش عايزين الأفراد دول يصنعوا الـ red cells بتاعتهم لأن الـ red cells بتاعتهم غير طبيعية، والـ red cells الغير طبيعية دي اللي بتخرج من الـ bone marrow، بتكون fragmented، بتكون deformed، بتسبب كتير من الـ vascular disease. هتروح تلزق في الـ vascular endothelium وتسبب مشاكل. وبالتالي أنت عايزهم يكونوا suppressed قدر الإمكان. مش بس عشان تحافظ على الـ bone marrow بحجم طبيعي من ناحية عدم وجود hypertrophied bone marrow وبالتالي الـ bone disease، لكن كمان عشان تمنع كل التغييرات الـ vascular دي من الحدوث. وده تدريجي (progressive) لو مبعّدتش الخلايا دي.

Joe: طيب يا Sujit، في المريض النموذجي، بمجرد ما تبدأ تديهم transfusions، إيه هو التكرار (frequency) اللي بيحصلوا بيه عادة على red cell transfusions، ولا ده بيختلف كتير بين المرضى؟

Sujit: بيختلف. فلما بنبدأ، عادة في infancy، بنعمل transfusion مرة كل أربع أو خمس أسابيع. وبنعمل ده، أولاً، عشان نقلل عدد الزيارات اللي لازم يعملوها. لكن كمان لأن في الوقت ده، احتياجاتهم نوعاً ما أقل من اللي هتكون عليه لو كانوا طفل أو بالغ. دول infants، فمعظم الوقت نايمين ومش بيمشوا، مش بيجروا، مش محتاجين كمية كبيرة من الأكسجين توصل لهم، مش محتاجين كمية كبيرة من الطاقة. كل الطاقة اللي محتاجينها هي عشان ينموا (grow). وبالتالي إحنا قادرين نعمل لهم transfusion بتكرار أقل شوية. لسه عندنا هدف الـ transfusion ده اللي عايزين نحافظ عليه، والهدف ده بيكون في مكان ما، pre-transfusion trough level، في مكان ما بين 9.5 و 10.5 جرام hemoglobin [ملحوظة: 9.5 لـ 10.5 g/dL].

Joe: فده pre-transfusion trough level، يا جماعة. مرة تانية، عايز أتأكد إنكم واضحين في النقطة دي. سامحني يا Sujit، أنا بفضل أكلم الجمهور لأني أعتقد إن ده مهم لفهمه. أنت مش بتتكلم عن transfusion بس عشان توصلهم لقمة فوق الرقم ده. ده أقل مستوى (LOW) عايزهم يكونوا عنده، صح؟

Sujit: بالظبط. والسبب المنطقي (rationale) لده واضح جداً، صح؟ فإحنا عارفين إن "ترموستات الـ EPO" بتاعك، لو عايز تسميه كده أو أياً كان، المستوى اللي بتبدأ عنده تصنع كميات متزايدة من الـ erythropoietin، هو لما توصل لأقل من 9 و 9.5 [g/dL]. ده الـ threshold اللي عنده إفراز الـ EPO (EPO secretion) بتاعك بيزيد. وإحنا عايزين نمنع إفراز الـ EPO ده من الزيادة، لأن ده اللي هيحرك الـ ineffective erythropoiesis، هيحرك الـ proliferative phase، اللي بعد كده مش هتنضج (mature). فأنت عايز تعمل suppress، عايز تحافظ على الـ EPO عند مستوى suppressed قدر الإمكان وتمنع التأثير ده على الـ bone marrow. وده إزاي بتوصل للـ threshold ده بتاع 9.5 لـ 10.5 جرام. عملوا دراسات زمان عشان يشوفوا، هل ممكن تحصل على نمو وتطور كافيين عند مستويات مختلفة، وغالباً ممكن تحصل على نمو وتطور كافيين عند مستويات أقل، لكن مش هتقدر تثبط الـ ineffective erythropoiesis كفاية.

Joe: وبس عشان نكون واضحين يا Sujit، أنا عايز أدخل في تفاصيل الـ blood bank هنا كمان ثانية من ناحية إيه المفروض تكون الـ red cell transfusions دي، إزاي المفروض نعملها matching، إلخ. بس عشان نكون واضحين، في ممارستك وفي معظم الممارسات، هل دي مجرد simple transfusions؟ إحنا متعودين نسمع عن exchange transfusions في sickle cell disease. هل دي مجرد simple red cell transfusions بشكل عام؟

Sujit: بشكل عام هي، أيوة، simple red cell transfusions. الاستثناء الوحيد ممكن يكون لو عندك حد عنده alpha-thalassemia major وكان بيصنع كتير من hemoglobin H، ممكن تفكر في exchange transfusions للأفراد دول.

Joe: تمام. لما بنتكلم عن الـ red cell transfusions دي، لما تعرف إن عندك مريض جاي هيحتاج red cell transfusion، وأنت بتتكلم مع الـ blood bank بتاعك هناك في Cornell، هل فيه مواصفات خاصة للـ red cell transfusions بتطلبها عادة؟ إيه الأفكار عموماً بخصوص اللي محتاجه من الـ blood bank في المواقف دي؟

Sujit: فإحنا عادة بنبعت، لما بنقرر، تمام، ده مريض هيبدأ على regular blood transfusions، بنبعت كام عينة للـ blood bank عشان نعمل extended phenotyping شوية. بنحب ناخد الـ CDE, Kell، وغالباً الـ Duffy كمان، بس عشان يكون عندنا extended phenotype أكتر شوية ونقلل (minimize) خطر الـ alloimmunization للمستقبل.

Joe: ممكن نقارن ده للحظة يا Sujit؟ أنا عارف إنك على دراية تامة، طبعاً أنت على دراية تامة كـ pediatric hematologist إن sickle cell disease فيه خطر alloimmunization كبير جداً. إزاي خطر الـ alloimmunization في thalassemia بيتقارن بيه؟

Sujit: أعتقد خطر الـ alloimmunization في sickle cell أعلى بكتير. وأعتقد ده مفهوم لأن الـ donor population بتاعك معظمهم Caucasian. الـ recipient population بتاعك معظمهم African American. هنا كان الـ recipient population برضه معظمهم Caucasian لأطول فترة. دلوقتي الموضوع اتغير نوعاً ما، ودلوقتي بنشوف أفراد Asian أكتر بكتير عندهم thalassemias بنتابعهم وبنعالجهم. فده اتغير شوية، لكن في الماضي، معدلات الـ alloimmunization، كانت في مكان ما حوالي 5 لـ 15%، حسب أي مركز بصيت على بياناته. دلوقتي نزلنا لأقل من 5% ككل، وده فعلاً بسبب الاستراتيجية دي بتاعة عمل بعض الـ extended phenotyping.

Joe: ولما بتتكلم عن extended phenotyping، أنت مش بتتكلم عموماً عن full matching، لكن عادة Rh و Kell، هل ده اللي بتفكر فيه؟

Sujit: أيوة.

Joe: تمام. طيب يا Sujit، أنا عارف إن واحدة من الحاجات اللي تم الكلام عنها من وقت للتاني في مرضى زي دول هي هل فيه فايدة من استخدام red cells "أحدث" (fresher). إيه فلسفتك، وإيه اللي بتقوله الأبحاث (literature) عن ده؟

Sujit: أتمنى لو نقدر فعلاً نعمل trial نقدر نختبر فيه ده في مرضى thalassemia تحديداً. الـ literature فيه معلومات كتير عن الناس اللي بيحصلهم sporadic and random transfusions، مش عن الناس اللي بيحصلهم regular blood transfusions واللي الـ iron overload عندهم مشكلة كبيرة. فالـ literature مختلطة وفيه دراسات اتعملت في الـ neonates أظهرت إنه مفيش فرق. عندك دراسات تانية بتظهر إن فيه فرق من ناحية الـ survival بتاعة الـ red blood cells دي وبالتالي مدى قدرتك على إبقائهم transfused. لكن مفيش أي من دول بيتناول فعلاً قضية حد بيحصل له chronic transfusions.

فلو كان عندك خلايا fresher، ولو قدرت تثبت إنها بتعيش (survived) أطول، وبالتالي حد كان بيحصل على خلايا fresh كروتين ممكن يحتاج transfusion أقل من حد كان بيحصل على خلايا random، اللي كان متوسط عمرها تلات أسابيع أو أربع أسابيع، ساعتها ممكن تظهر إن ده فعلاً بيعمل فرق في الفئة المحددة دي من السكان (population). لكن الـ fresher أفضل، أعتقد، لو كان صحيح إن الخلايا دي بتعيش أطول لأننا عايزين نقلل (minimize) كمية الـ red cells اللي بيحصلوا عليها، وبالتالي كل ما عاشت الـ red cells أطول، كل ما احتاجنا نعمل transfusions أقل وكل ما قل الـ iron overload اللي هيحصلهم.

Joe: وده يبدو منطقي. أنا فاهم إن الدراسات متعملتش، لكن يبدو منطقي إن كل ما قدرت تطول الفترة بين الـ transfusions، كل ما قل خطر الـ iron overload عندك. ده منطقي تماماً بالنسبة لي.

Sujit: أيوة، لأ، ده بديهي (intuitive)، بس محتاجين نثبته.

Joe: فاهمك. أنا فاهم. أي تعديلات خاصة تانية على الـ red cells؟ طبعاً، كل حاجة في الـ United States دلوقتي leukoreduced. فمش بعتقد حتى إن ده سؤال. أي حاجة زي irradiation، washing، حاجات زي كده، بتعملوها؟

Sujit: لأ. إحنا مش بنحب نعمل irradiate بشكل روتيني. بعض المراكز بتدي دم irradiated كمعيار (standard)، وده كويس. مفيش contraindication للـ irradiating، لكن الـ radiating بيقلل الـ shelf life بتاعة المنتج. بيسبب بعض الـ potassium leaking وكل الكلام ده، اللي كلكم عارفينه أحسن مني بكتير. وبالتالي إحنا نفضل لأ، إحنا مش بنحتاج irradiation، خلينا نقولها كده.

تمام. بالنسبة للـ washing، تاني، إحنا مش بنعمل washing لأن دلوقتي الخلايا الـ leukoreduced بتعالج كتير من الـ reactions اللي الأفراد دول كانوا بيحصلهم. أيوة، أنت مش بتغسل كل الـ protein، اللي ممكن يسبب الـ allergic types of reactions، لكن إحنا بنميل إننا ندي أدوية وقائية (pre medicate) للأفراد اللي حصلهم reactions في الماضي. وبالتالي خطر ده قليل جداً. وبالتالي ده دلوقتي مش standard of practice بعد الآن إننا نغسل الخلايا خالص. مراكز قليلة جداً بتعمل كده. والمرة الوحيدة اللي هنطلب فيها خلايا washed هي لو حد حصل له reactions شديدة كتير كل مرة، ساعتها هنغسلها. لكن غير كده، لأ.

Joe: تمام. ده منطقي. أعتقد سؤال أخير تاني قبل ما نتكلم عن المستقبل وإيه خيارات العلاج، في sickle cell disease، إحنا دايماً قلقانين بخصوص خطر الـ delayed hemolysis وحتى في الحالات النادرة دي، hyperhemolysis، اللي ممكن يكون كارثي (cataclysmic). افتراضي هو مع thalassemia، بما إنك مش بتشوف alloimmunization كتير، إن ده مش هيكون مشكلة كبيرة، لكني كنت عايز أتأكد من ده.

Sujit: إحنا بالتأكيد بنشوفه أقل. وأعتقد كمان، النقطة اللي قلتها صحيحة تماماً من ناحية جزء الـ alloimmunization منها. لكن sickle cell كمان، هو inflammatory condition، حتى في الـ baseline. Thalassemia مش كده أوي، إلا لو كنت severely iron overloaded وعندك مشاكل كتير مرتبطة بده.

Sujit: فأيوة، إحنا مش بنشوف الـ delayed hemolytic transfusion reactions بنفس القدر خالص في thalassemia زي في sickle cell disease.

Joe: طيب يا Sujit، إحنا اتكلمنا عن الجوانب العامة للأمراض دي وحتى دخلنا في بعض التفاصيل وإيه اللي بيسبب المشاكل. واتكلمنا عن الـ transfusion-dependent thalassemias دي، إزاي بنعالجهم بـ red cell transfusions. فأعتقد واحدة من الحاجات اللي محتاجين نتأكد إننا غطيناها، هي مش بتنطبق بالضرورة على الـ blood bank، لكني عايز أديك فرصة تتكلم عنها، هي بتنطبق بطريقة ما، فلما بندي الناس transfusions بشكل مزمن (chronically) بالإضافة للمشكلة الأساسية مع الـ iron، أنا عارف إن جزء كبير من ممارستك هو القلق بخصوص هل المرضى دول بيحصلهم iron overload ولا لأ وعلاجه المحتمل. فممكن تدينا لمحة عامة عن إزاي بتدير مرضى thalassemia من ناحية إما علاج أو منع الـ iron overload؟

Sujit: أكيد. هنتكلم عن "تقليل" (minimizing) الـ iron overload، أنت مش بتقدر تمنعه خالص. لو بتحصل على regular transfusions، مش هتقدر تمنعه. حتى لو مش بتحصل على regular transfusions، مش هتقدر تمنعه لأن الامتصاص الزائد (increased absorption) في مرضى الـ intermedia هيحصل. ممكن تقلله (minimize it). وفي مرضى الـ transfusion dependent، بنقلله عن طريق منعهم من تطوير الـ allo- أو autoantibodies دي، اللي هتقلل بس الـ lifespan بتاعة الـ red cells اللي هياخدوها وبالتالي هتزود احتياجهم للـ transfusion. بنحاول نبقيهم suppressed كفاية عشان ميطوروش hypersplenism قدر الإمكان. ده السبب التاني لتقليل بقاء الـ transfused red blood cells هو لو طورت hypersplenism وبعدين احتياجك للـ transfusion بيزيد ويزيد ويزيد.

فكمجال ككل، ابتعدنا عن الـ splenectomy في الأفراد دول. لكن أحياناً بنوصل لنقطة بيكون فيها الطحال اتضخم (enlarged) لنقطة بتقلق فيها من الـ spontaneous or traumatic rupture، وكمان إنه بيسبب hypersplenism كتير جداً وبيقلل الـ lifespan بتاعة الـ circulating red cells دي لدرجة إن احتياج الـ transfusion زاد جداً وممكن نضطر فعلاً نفكر في عمل splenectomy. فده ممكن يقلل احتياج الـ transfusion بالطريقة دي كمان.

من ناحية علاج الـ iron overload، الـ chelation therapy هو الدعامة الأساسية (mainstay) لده. طبعاً مش بتقدر تعمل phlebotomize لحد بتعمله transfusion من الناحية التانية، فلازم يكون chelation therapy. وفيه تلاتة chelators مختلفة بنستخدمها، وممكن نستخدمهم كعامل واحد (single agent) أو في combination. تاني، هناك، الالتزام (compliance)، الالتزام، الالتزام. ده أهم حاجة للأفراد دول عشان تمنعهم من حدوث مضاعفات وتعظم متوسط عمرهم المتوقع (life expectancy) وتقلل الـ morbidity وكمان الـ mortality بتاعتهم. فالـ chelation therapy تحدي من ناحية الـ compliance، لكننا قادرين نتصرف كويس جداً. عندنا chelators كويسة متاحة دلوقتي عشان نقدر نديرهم كويس.

Joe: لما كنت في التدريب، وده كان من فترة طويلة يا Sujit، أنا فاكر إني سمعت إن الـ iron chelation therapy كان إلى حد ما، حسناً، بائس للمريض. هل ده لسه صحيح؟

Sujit: كان بائس لأنه كان بيتضمن الحصول على subcutaneous infusion على مدى 8 لـ 10 ساعات كل ليلة، أو على الأقل خمس ليالي في الأسبوع. عندنا دلوقتي اتنين oral chelators معتمدين للاستخدام في جميع أنحاء العالم دلوقتي تقريباً، وده، واحد مرة في اليوم، واحد مرتين في اليوم، أو تلات مرات في اليوم، والـ compliance مع ده زاد بشكل كبير مقارنة بالـ subcutaneous infusions. الـ morbidity قلت بشكل كبير. في الواقع، أقدر أقول بثقة إن مرضاي الأطفال اللي اتولدوا في عصر الـ oral chelators فقط، محدش منهم عنده مضاعفات كبيرة مرتبطة بالـ iron overload. حالتهم كويسة ونتوقع إنهم يعيشوا عمر شبه طبيعي (near normal life expectancies) كنتيجة لده.

Joe: ده رائع. يا إلهي. دي أخبار رائعة. أعتقد وإحنا بنختم يا Sujit، مرة تانية، عايز أطلب منك تطلع كرتك البلورية (crystal ball) لثانية. أنا عارف إن فيه بعض الأشكال المتاحة دلوقتي وبعض اللي بنتكلم عنها في المستقبل من الأشياء العلاجية المحتملة (potentially curative) اللي ممكن نعملها. فممكن تقول لنا شوية عن اللي ممكن نعمله دلوقتي وإيه اللي بتشوفه في الأفق (on the horizon) في المستقبل؟

Sujit: فحالياً عندنا عامل واحد معتمد (approved agent) بيعزز الـ differentiation، اسمه “Luspatercept,” وهو بيسمح للـ differentiation إنه يتقدم بشكل طبيعي أكتر مع خلفية الـ ineffective erythropoiesis. فلما بيكون عندك ineffective erythropoiesis، بيكون عندك تراكم للـ TGF-beta ligands دي، واللي بيعمله الدوا ده هو إنه بيحاصر (traps) الـ ligands دي، بيشيلها من المعادلة، وبالتالي بيسمح للـ differentiation إنه يتقدم بشكل طبيعي أكتر. عملوا clinical trial، كان اسمه trial "BELIEVE"، وأظهروا إنك ممكن تقلل احتياجات الـ transfusion بنسبة 32% لـ 50%، وتمت الموافقة عليه من الـ FDA في 2019. فدي طريقة تانية لتقليل كمية الـ transfusion اللي بتحصل عليها وتقليل الـ iron overload بتاعك، لكنه مش curative.

فيه أدوية تانية في الـ clinical trial. فيه pyruvate kinase activators، فيه phosphodiesterase 9 inhibitors. فيه hepcidin mimetics اللي في clinical trials، لكنهم لسه في مرحلة مبكرة جداً فمعندناش بيانات محلية كتير عنهم، لكنهم أظهروا proof of principle وهم واعدين.

على الجانب الـ curative، أو الجانب ذو النية الـ curative (curative intent side)، عندك الـ gene therapy. إحنا دلوقتي متقدمين إلى حد ما في تجارب الـ gene therapy، أطول مريض بقى له تقريباً ست سنين من الـ gene therapy الأولي بتاعه. وده أساساً autologous transplant حيث بتحصد (harvest) stem cells، بتبعتها لمختبر، الخلايا إما بيتم إدخال gene of interest فيها عن طريق vector، lentiviral vector، أو بيتم تعديلها (edited) إما بـ zinc finger nucleases أو بـ CRISPR/CAS. وبعدين الـ modified stem cells دي بيتم إعادة حقنها (reinfused) في المريض بعد ما تم إعطاء myeloablative conditioning therapy. وبعدين الخلايا دي هتروح وتعمل graft، ودلوقتي ممكن...

Sujit: ...تصبح transfusion-independent لأنك بتصنع beta-globin كفاية عشان ميبقاش عندك ineffective erythropoiesis وعشان متبقاش anemic كنتيجة لده.

فتجارب الـ gene addition متقدمة جداً، وأظهرت نتائج واعدة جداً. تجارب الـ gene editing لسه مبكرة شوية. عندنا بيانات دلوقتي على أعتقد آخر إحصاء، تمن مرضى thalassemia، سبع أو تمن مرضى thalassemia تم تقديمها في ASH السنة اللي فاتت، ونتائج واعدة جداً من هذا المنطلق كمان. فبالنظر إلى كرتي البلورية، أنا بقول، أنا عايز أتقاعد كمان تمن سنين من دلوقتي، وأتمنى إن يكون عندنا علاجات curative وكل مرضاي يكونوا اتعالجوا وأنا هتقاعد بضمير مرتاح إني عملت اللي عليا.

Joe: ده رائع. أنا حبيت ده. تمام. طيب، خلينا نخلي دي الخطة إذن يا Sujit. خلينا نعمل كده.

Sujit: أحب جداً.

Joe: Sujit، مش عارف أشكرك إزاي كفاية على الجولة المنيرة (enlightening tour) دي فعلاً، فعلاً في اللي بتتعامل معاه سواء إكلينيكياً ومن منظور الـ transfusion وإزاي ممكن نساعدك في عالم الـ blood bank. أعتقد دي كانت نظرة رائعة على الـ thalassemias وأنا فعلاً أقدر إنك عملت ده. شكراً جزيلاً ليك.

Sujit: شكراً ليك يا Joe. ده كان شرف ليا، وزي ما قلت في البداية، أنا أشعر بشغف تجاه هذا المرض وبالتالي القدرة على الوصول لجمهور أوسع بتخليني سعيد جداً. فشكراً ليك.

Joe: أهلاً بالجميع، معاكم Joe. زي ما ذكرت، ممكن تروحوا لـ BBGuy.org/094 عشان تشوفوا الصور اللي هتوضح بعض الحاجات اللي Dr. Sheth وأنا ذكرناها في المقابلة دي. أنا ممتن ليه جداً لسماحه لي بمشاركة السلايدز دي معاكم.

افتكروا، لو أنتم أطباء أو فنيين مختبرات (laboratorian)، تأكدوا إنكم تروحوا لـ wileyhealthlearning.com/transfusionnews عشان تحصلوا على ساعة الـ credit المجانية تماماً للتعليم المستمر بتاعتكم. كالعادة، شكراً لرعاية التعليم المستمر لـ Transfusion News، ولـ Bio-Rad اللي بتقدم لكم Transfusion News، وكمان طبعاً، لـ Wiley Health Learning.

كالعادة، أتمنى إنكم تفكروا تروحوا لـ Apple Podcasts عشان تدوا البودكاست ده تقييم (rating) وتعملوا subscribe. من الحلقة اللي فاتت، pathologist مش متخصص أساساً في الـ blood banker اسمه “Paul” عمل كده، وقال، “على مدى الـ 10 شهور اللي فاتوا... استمعت لمعظم البودكاستات دي و... كانت تجربة تعليمية رائعة لما هو جديد في طب نقل الدم (transfusion medicine).” شكراً يا Paul، أنا فعلاً أقدر المراجعة اللطيفة دي. لازم تعرف إني بعمل البودكاست ده، جزئياً، عشان ناس زيك تماماً. أنا هنا عشان أغطي الأساسيات (essentials)، زي اسم البودكاست ما بيقول، فياريت تكملوا استماع! المراجعات بتساعد الآخرين فعلاً يكتشفوا البودكاست، فأكون ممتن...

Joe: ...جداً لأي حد منكم يروح لـ Apple Podcasts ويدي تقييم ومراجعة، وممكن تسمعوا مراجعتكم تتقري في الحلقة الجاية!

اللي جاي في البودكاست هو مقابلة عملتها مع صديق عزيز ليا، Dr. Chris Gresens من Vitalant، عن منتج الدم الصغير المعروف والمفهوم بشكل قليل اللي اسمه “Liquid Plasma.” هتسمعوا كل حاجة عن إزاي منتج البلازما الصغير المنظم ده ممكن يكون بالظبط اللي محتاجينه في خدمة نقل الدم (transfusion service) بتاعتكم! عندي كمان مقابلة مع AABB Chief Medical Officer Dr. Claudia Cohn جاية قريب، مع نقاش عن تفاصيل نقص الدم (blood shortages) (سمعت إن ممكن يكون عندنا واحدة من دول دلوقتي!).

لكن لحد الوقت ده، يا أصدقائي، أتمنى إنكم تبتسموا، وتستمتعوا بوقتكم، قولوا للي بتحبوهم قد إيه بتحبوهم، والأهم من كل ده، أوعوا أبداً، أبداً تبطلوا تتعلموا. شكراً جزيلاً لاستماعكم. هقابلكم المرة الجاية في بودكاست Blood Bank Guy Essentials.